国家Ⅰ类创新药诞生记——华北制药重组人源抗狂犬病毒单抗注射液研发纪实

发布时间:2020-05-14 15:35:01 贝博官网贝博登入

 

国家Ⅰ类创新药诞生记

——华北制药重组人源抗狂犬病毒单抗注射液研发纪实

“华北制药重组人源抗狂犬病毒单抗注射液完成III期临床试验并取得III期临床试验报告,试验结论为:该药达到了设定目标,是安全、有效的。”这个消息让华北制药中央研究院的员工们倍感振奋,这个结论意味着,华北制药科研团队历时16年、投入1.5亿元的艰辛努力已经结出硕果。

Ⅰ类创新药——华北制药重组人源抗狂犬病毒单抗注射液诞生记1.jpg 

探索大规模制备抗体的新路径

“狂犬病是目前世界上病死率最高的传染病,一旦出现临床症状,病死率几乎100%。不过被狗或者其他可能携带狂犬病毒的动物咬伤、抓伤之后,立刻给予彻底的伤口部位清洗,再尽早于伤口周边浸润注射抗狂犬病毒抗体,同时规范接种人用狂犬病疫苗,能够尽早产生对狂犬病毒的免疫力,防止狂犬病发生。”华北制药中央研究院院长、抗体药物研制国家重点实验室主任高健说。

 Ⅰ类创新药——华北制药重组人源抗狂犬病毒单抗注射液诞生记2.jpg

高健介绍,全球有100多个国家和地区有狂犬病流行,年死亡例数约59000例,是致死人数最多的动物源性传染病,亚洲的狂犬病病例数居全球首位,我国狂犬病死亡人数连续多年居法定传染病死亡人数第3位。

“现在临床所用的抗体主要有两种,一种是马血清制品,另一种是人血浆制品。”华北制药中央研究院首席研究员、重组人源抗狂犬病毒单抗注射液研发项目负责人魏敬双说,“马血清制品价格便宜,但有可能引起过敏反应、副作用大,现在已经很少应用了。而人的血浆制品,是通过给献浆员反复接种狂犬病毒疫苗,然后抽取他们的血浆,把很多人所献的血浆集中到一起,形成一定的量,然后提取其中的免疫球蛋白加工出来的。”

这样生产出来的抗狂犬病抗体,因为来源受限,不但价格昂贵,不同批次的药品原材料来源不一致,还难以避免可能存在的病毒污染风险。

“我们的做法是,把来源于人体的抗狂犬病毒抗体基因序列,导入到一个动物细胞中,培养这个细胞使其大量繁殖(单克隆细胞),将这样的工程细胞作为种子,大规模培养后分离提取这些细胞产生的抗体制成药品。抗体来源于一个单细胞,所以质量非常稳定,避免了病毒污染的风险,而且整个过程是工厂化进行,可以实现大规模制备。”魏敬双说。

从零开始摸索创新

2004年初,重组人源抗狂犬病毒单抗课题立项,由魏敬双挑头,带领10名队员,一切从零开始,他们全身心地投入到细胞培养、分离纯化、生物检测三个领域的创新和挑战中……

没有现成的经验可以借鉴,一切都靠自己摸索和创新。“创新药研制,国外有‘两个15’的说法,意思是需要15年时间,投入15亿美元,并且还要冒着失败的风险。”高健说。

“课题立项初期,课题组拥有的仅仅是抗体的基因序列,重组人源抗狂犬病毒单抗又是一个全新的东西,必须搞清楚它在何种状态下能稳定存在并保持疗效,如果能把制剂处方做出来,就算解决了一个大的瓶颈问题。”魏敬双说。

魏敬双翻阅了大量有关抗体药品在制剂中保持稳定的文献资料,花费了近半年的时间,设计出15种由各种缓冲液组成的“制剂处方”,再从纯度、活性等稳定性指标对这15种处方进行筛选,各种试验的数据都被组员们认真地记录下来,甚至是一个微乎其微的数据出入,大家都会聚到一起,分析讨论,看看是哪个环节发生了偏差,做出分析报告,并保留成原始资料。整整3个月后,才最终选定了一个稳定性较高的处方,确定了课题的成药基础。在随后的长期稳定性考察试验中,该制剂处方稳定性能保持3年,也就是人们常说的药品有效期能达到3年。

为了尽早拿到用于后续各项试验的狂犬抗体样品,在早期的抗体制备工艺中,接种环节需要接触狂犬病毒,课题组所有成员都打了狂犬疫苗,以防意外。“当第一罐能满足下一步实验的抗体出来后,大家无比兴奋,更加坚定了继续走下去的信心。”魏敬双回忆道。

16年研发终获成功

2006年,委托相关单位开展临床前的动物试验;2007年申报临床试验;2008年药审中心组织召开审评会,各种详实可循的试验数据得到专家组的认可。当年11月,课题组接到了补充资料的通知,2009年的春节,课题组的成员是在查文献、撰写补充申报材料中度过的;2009年6月,课题组顺利拿到临床试验批件,这是华北制药有史以来真正意义上的一类新药临床批件。

 华药3.jpg

“临床试验采用的双盲、随机、对照试验方法,无论是接受试验的人和医护人员,都不知道哪一份是新药、哪一份是对照药,从而最大程度地排除心理因素等各种偏差,以获得最准确的试验数据。”负责临床试验的李玉凤说,“在设计试验方案时,不但要考虑疗效风险和伦理问题,还要有缜密的科学逻辑,符合统计学要求。”

I期临床试验的结果显示:志愿者单独给予试验药品或者与狂犬病疫苗联用耐受性良好,试验药品显示出了良好的安全性。

II期临床试验结论:重组人源抗狂犬病毒单抗注射液与疫苗联用起效更快,中和作用更高,整体保护效力优于狂犬病人免疫球蛋白与疫苗联用;受试者总体耐受性好,无因不良反应而退出试验的受试者。

III期临床试验结论为:该药达到了设定目标,是安全、有效的。

“这个品种是全人源设计,安全性好,具有抗体质量均一、稳定性好、工艺简便、可连续规模化生产等优点。从根源上解决了血源免疫球蛋白产品可能存在的病毒污染风险、来源受限、供应量严重不足及价格昂贵等问题。”高健说。

“也许有的人一辈子做研发,到退休也看不到成果,而我却很幸运和自豪,每一次收获都印证了我们离成功的目标越来越近,就觉得自己的付出没有白费,这十几年的研发路,有各级领导的支持和鼓励,有我的队友陪伴和帮助,我很快乐!”魏敬双说。

(华药贝博app下载   郑建卫)